Mientras que las API (interfaces de programación de aplicaciones) también juegan un papel en el software que interactúa con el hardware, operan a un mayor nivel de abstracción. La ISA define las instrucciones fundamentales que el hardware entiende en el nivel más bajo. Las API se sientan encima de eso, proporcionando una forma más fácil de usar y, a menudo, independiente del hardware para que el software acceda a las capacidades de hardware. La API podría usar la ISA indirectamente a través de controladores u otros componentes de software de nivel inferior. Pero el ISA es la interfaz directa del hardware físico.